F-652慢加急性肝衰竭II期临床试验申请获受理

近日，亿帆医药控股子公司亿一生物医药开发（上海）有限公司（以下简称“上海亿一”）收到国家药品监督管理局签发的《受理通知书》（受理号：CXSL2101152国），由上海亿一申报的I类治疗用生物制品新药评价注射用重组人白介素22-Fc融合蛋白（F-652）联合常规方案治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）安全性和有效性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两阶段的II期临床研究的药品临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理，实现了大分子生物药在ACLF上零的突破。

· 背景

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。根据亚太肝病学会(APASL)2019年共识建议，ACLF是一种慢性肝病基础上出现的急性肝损伤症候群，表现为4周内出现黄疸(血清胆红素≥5mg/dl)、凝血异常［国际标准化比值(INR)≥1.5或PTA＜40％］，伴随腹水和(或)肝性脑病(HE)患者，具有28天高病死率。

ACLF在欧美国家慢性肝脏基础疾病以酒精性肝炎和慢性丙型肝炎为主，而我国及亚太地区以慢性乙型肝炎为主。我国慢性肝病人口基数大，其中慢性乙肝患者的总人数达3,000万左右，临床资料显示，在住院的肝硬化人群中ACLF的发病率为24-40%，其病情凶险，预后极差，死亡率高达50-80%。

ACLF病情危重、并发症多、治疗困难、死亡率高，发病以青壮年男性为主，且呈逐年上升趋势，防治形势相当严峻，严重影响我国人民的生命健康和社会经济发展，但是，目前临床上有关ACLF的治疗仍无突破性进展，内科综合治疗和人工肝治疗都不能有效快速阻断病程进展和降低死亡率，外科肝移植治疗一直受制限于供体缺乏、费用昂贵、免疫排斥以及长期免疫抑制剂的使用等因素而无法广泛应用。

F-652 是亿一生物及其子公司开发的具有知识产权的1类全球首创生物药。临床前研究表明，F-652可通过逆转肝内STAT1/STAT3激活失衡，促进肝脏再生和减少细菌感染从而改善ACLF小鼠存活率，研究结果发表在国际肝病排名第一的杂志《Journal of Hepatology》。目前开展了7项临床试验。在澳大利亚和中国完成了2项 I 期健康人临床研究，研究结果表明该品种的安全性良好；在美国完成了2个分别以急性酒精性肝炎（aAH）和急性移植物抗宿主病（aGvHD）患者为受试者的 IIa 期临床研究，进一步证明了本品的有效性。尤其是AH临床研究结果表明：F-652能够高效地改善中重度肝功能损伤、降低炎症标志物、升高肝再生标志物，且安全性良好，该研究成果已经发表于国际知名杂志《Hepatology》，为ACLF临床有效性研究提供了坚实的基础。

· 已开展的ACLF研究结果

根据在ACLF小鼠模型上首次证实通过IL-22干预可以逆转肝内STAT1/STAT3激活失衡，促进肝再生，部分阻断病程进展，改善ACLF小鼠预后，IL-22干预组ACLF小鼠7天死亡率可从90%左右下降至50%左右，同时发现IL-22能通过激活STAT3发挥肝肾保护及抗感染作用，是逆转肝内STAT1/STAT3活性失衡的最佳选择，阻断ACLF病程进展，为临床治疗提供了新方向，也为下一步开展IL-22治疗ACLF的临床转化研究提供了依据。

《Journal of Hepatology》副主编Frank Tacke教授以“揭开幽灵的伪装：肝再生在ACLF中的作用”为题撰写述评，指出该研究推动ACLF领域内以肝再生为治疗靶点向前迈出一大步。

双分子技术平台（Di-Kine^TM）是基于单克隆抗体技术而建立的，在这个平台上已经成功地推出了F-627、F-652、F-899等一系列在研创新生物药。双分子技术平台应用了单克隆抗体分子的恒定区结构（Fc段），连接一个配体分子可以产生出配体-Fc融合蛋白，每一个融合蛋白分子，有两个双分子配体。